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技術(shù)文章

揭示一種新的DNA損傷修復(fù)機(jī)制

閱讀:157          發(fā)布時(shí)間:2018-9-26

DNA修復(fù)機(jī)制包括核苷酸池消毒(nucleotide pool sanitization)、直接修復(fù)(DR)、堿基切除修復(fù)(BER)、核苷酸切除修復(fù)(NER)、錯(cuò)配修復(fù)(MMR)、同源重組修復(fù)(HRR)和非同源末端連接(NHEJ)。
糖化是體內(nèi)的一種重要的DNA損傷來(lái)源,與增加的突變率和DNA鏈斷裂相關(guān)聯(lián)。在乙二醛(GO)和甲基乙二醛(MGO)的作用下,核酸發(fā)生*性的糖化。作為糖代謝的副產(chǎn)物,GO和MGO在細(xì)胞中普遍存在,因而成為它們的主要的糖化試劑。對(duì)這些糖化試劑zui為敏感的核苷酸是鳥苷酸(G)和脫氧鳥苷酸(dG)。確實(shí),糖化鳥苷酸與DNA氧化損傷的主要產(chǎn)物---8-羥基脫氧鳥苷(8-oxo-dG)---一樣比較普遍。盡管發(fā)生氧化的核苷酸,如8-oxo-dG,可通過(guò)*氧化修復(fù)系統(tǒng)加以修復(fù),但是迄今為止,人們并沒有發(fā)現(xiàn)糖化核苷酸修復(fù)系統(tǒng)。
如今看來(lái),基因DJ-1能夠修復(fù)糖化核苷酸。在一項(xiàng)新的研究中,法國(guó)巴黎第七大學(xué)的Gilbert Richarme*的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道DJ-1起著一種DNA去糖化酶(DNA deglycase)的作用,切除核酸中的額外糖分子。他們發(fā)現(xiàn)在體外培養(yǎng)的缺乏DJ-1的細(xì)胞中,DNA積累著突變,更容易發(fā)生斷裂。這些發(fā)現(xiàn)彌補(bǔ)了該團(tuán)隊(duì)之前的報(bào)道:DJ-1讓蛋白去糖化。他們寫道,“DJ-1去糖化酶可能代表著僅有的修復(fù)蛋白和核酸的酶。”

在當(dāng)前的這項(xiàng)研究中,Richarme團(tuán)隊(duì)將他們的研究擴(kuò)展到核酸。在不含細(xì)胞的溶液中,DJ-1阻止糖分子添加到核苷酸上,而且也切除核苷酸上zui近添加的糖分子。在體外培養(yǎng)的大腸桿菌中,缺乏DJ-1同源基因(即Hsp31、YhbO和YajL)的細(xì)菌具有的糖化DNA比野生型細(xì)菌多兩倍。顯著的是,它們的突變率提高了46倍,這表明當(dāng)缺乏功能性DJ-1時(shí),DNA穩(wěn)定性顯著下降。在人HeLa細(xì)胞系中,抑制DJ-1也會(huì)導(dǎo)致更多的發(fā)生糖化和斷裂的DNA產(chǎn)生,這再次支持它在DNA修復(fù)中發(fā)揮著作用。這些發(fā)現(xiàn)為治療性干預(yù)開辟新的途徑。

未來(lái)的工作應(yīng)當(dāng)研究DJ-1突變是否會(huì)降低它的去糖化酶活性,糖化蛋白和糖化核酸是否會(huì)隨著年齡增加在DJ-1基因敲除小鼠中積累。

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